淋巴瘤概述

• 定义：起源于淋巴造血系统恶性肿瘤的总称，是中国常见恶性肿瘤之一
• 流行病学：2022年全球、2024年中国HL和NHL新发及死亡例数及排名
• 指南编写背景：反映进展，提高中国淋巴瘤规范化诊断和治疗水平

病理分类

• 分类发展：1994年提出“REAL分类”；2001年WHO提出造血和淋巴组织肿瘤分类方案；2022年第5版WHO造血淋巴肿瘤分类与2017年第4修订版相比，首次引入瘤样病变概念，结合分子生物学进一步细化
• 淋巴瘤分类更新
  • 早期T前体淋巴细胞白血病/淋巴瘤：早期T前体淋巴细胞白血病；NK淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（已删除）
  • 成熟T细胞和NK细胞肿瘤
    • 成熟T细胞和NK细胞白血病：T幼淋巴细胞白血病（相同）；T大颗粒淋巴细胞白血病（T细胞大颗粒淋巴细胞白血病）；NK大颗粒淋巴细胞白血病（NK细胞慢性淋巴细胞增生性疾病）；成人T细胞白血病/淋巴瘤（相同）；Sezary综合征（相同）；侵袭性NK细胞白血病（相同）
    • 原发性皮肤T细胞淋巴瘤：原发性皮肤CD4阳性中/小T细胞淋巴增生性疾病（相同）；原发性皮肤肢端CD8阳性淋巴组织增生性疾病（原发性皮肤肢端CD8阳性T细胞淋巴瘤）；蕈样肉芽肿（相同）；原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增生性疾病（淋巴瘤样丘疹病、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤）；皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（相同）；原发性皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤（相同）；原发性皮肤CD8阳性侵袭性嗜表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤（相同）；原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特指型（以前不包括在内）
    • 肠道T细胞和NK细胞淋巴样增生和淋巴瘤：胃肠道惰性T细胞淋巴瘤（胃肠道惰性T细胞淋巴增生性疾病）；胃肠道惰性NK细胞淋巴增殖性疾病（以前不包括在内）；肠病相关T细胞淋巴瘤（相同）；单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤（相同）；肠道T细胞淋巴瘤，非特指型（相同）
    • 肝脾T细胞淋巴瘤：肝脾T细胞淋巴瘤（相同）
    • 间变大细胞淋巴瘤：ALK-阳性间变大细胞淋巴瘤（间变大细胞淋巴瘤，ALK-阳性）；ALK-阴性间变大细胞淋巴瘤（间变大细胞淋巴瘤，ALK-阴性）；乳房植入物相关间变大细胞淋巴瘤（相同）
    • 淋巴结内滤泡辅助T细胞淋巴瘤：淋巴结内滤泡辅助T细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞型（血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤）；淋巴结内滤泡辅助T细胞淋巴瘤，滤泡型（滤泡性T细胞淋巴瘤）；淋巴结内滤泡辅助T细胞淋巴瘤，非特指型（具有滤泡辅助T细胞表型的淋巴结内外周T细胞淋巴瘤）
    • 其他外周T细胞淋巴瘤：外周T细胞淋巴瘤，非特指型（相同）
    • EBV阳性NK/T细胞淋巴瘤：EBV阳性结内T和NK细胞淋巴瘤（以前不包括在内）；结外NK/T细胞淋巴瘤（结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型）
    • EBV阳性T和NK细胞淋巴样增生和儿童淋巴瘤：严重蚊虫叮咬过敏（相同）；种痘水疱病样T淋巴细胞增生性疾病（种痘水疱病样淋巴增生性疾病）；系统性慢性活动性EBV疾病（T和NK细胞慢性活动性EBV感染，系统型）；儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤（相同）
  • 淋巴组织间质源性肿瘤
    • 间叶源性树突状细胞肿瘤：滤泡树突细胞肉瘤（相同）；EBV阳性炎性滤泡树突细胞肉瘤（炎性假瘤样滤泡/成纤维树突细胞肉瘤）；成纤维网状细胞肿瘤（相同）
    • 肌纤维母细胞肿瘤：结内栅栏状肌纤维母细胞瘤（以前不包括在内）
    • 脾特异性血管-间质肿瘤：脾血管-间质肿瘤（窦岸细胞血管瘤、脾错构瘤、脾脏硬化性血管瘤样结节性转化，均以前不包括在内）

诊断

临床表现

• 局部症状：HL和NHL多以浅表淋巴结肿大为首发症状，部分NHL原发于结外
• 全身症状：发热、盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒和乏力等
• B症状诊断：发热>38.3 ºC连续3 d以上（排除感染）、夜间盗汗、诊断前半年内体重不明原因下降>10%

体格检查

• 检查部位：浅表淋巴结、韦氏环、肝脾、骨骼压痛
• 淋巴结特征：无痛、表面光滑、质韧饱满，早期孤立散在，后期融合粘连

辅助检查

• 推荐意见1：临床表现及影像学提示淋巴瘤患者，尽早肿瘤组织活检明确病理诊断和分型（1类推荐）
• 推荐意见2：病理诊断为淋巴瘤患者，进行全身影像学检查明确累及部位，必要时结合内镜、超声等检查作为基线（1类推荐）
• 实验室检查：血常规、生化常规、感染筛查、红细胞沉降率、免疫球蛋白等，特定淋巴瘤需特殊检查
• 影像学及其他辅助检查：CT、MRI、PET-CT、超声等，特定患者需特殊检查，PET-CT可能假阳性，怀疑CNS受累需行MRI检查
• 病理检查：确诊和分型金标准，活检注意选择淋巴结、避免挤压、尽快固定，检查包括形态学、免疫组织化学等

分期

• 通用分期：Ann Arbor-Cotswolds分期系统，根据全身症状分为A组和B组
• 改良分期：Lugano分期标准
• 特定部位分期：原发胃肠道淋巴瘤采用Lugano分期系统，CLL采用Binet或Rai分期，皮肤淋巴瘤采用不同TNM分期标准

疗效评价

• 推荐意见：明确诊断为淋巴瘤的患者，接受抗淋巴瘤治疗后，应定期进行疗效评价，根据效果决定后续治疗方案（1类推荐）
• 评价标准：采用Lugano淋巴瘤治疗效果评价标准，分为影像学缓解（基于CT和/或MRI）和代谢缓解（基于PET-CT，依据多维尔标准的PET 5分法）；淋巴瘤缓解评价标准国际工作组共识（RECIL 2017）采用单径测量

常见病理类型淋巴瘤的诊断与治疗

霍奇金淋巴瘤（HL）

概述

• 发病率：占淋巴瘤的5%-10%，男性高于女性
• 发病年龄：欧美呈典型双峰分布（20-30岁和50-70岁）；我国发病年龄较低，中位发病年龄30岁
• 病因：部分与EBV感染有关
• 分类：经典型霍奇金淋巴瘤（cHL，约占90%，分4种组织学亚型）和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）

临床表现

• 90%以淋巴结肿大首发，颈部常见，质韧无痛，纵隔也常见，多因压迫症状就诊
• 病情进展扩散，少跳跃性受累
• 可累及脾、肝、骨等
• 部分伴B症状、乏力、皮肤瘙痒等
• 血沉增快、贫血、白蛋白降低、血清LDH升高多见于肿瘤负荷大、生长快患者

病理诊断

• 独特病理特征：微环境中散在R-S细胞及变异型R-S细胞
  • 典型R-S细胞：双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性、大而明显，细胞质丰富
  • 镜影细胞：对称双核细胞
  • NLPHL：少见典型R-S细胞，肿瘤细胞似“爆米花样”
• 常规检测IHC标志物：CD45、CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67和EBER
  • cHL：CD30（+）、CD15（+/-）、PAX5（弱+）等
  • NLPHL：CD20（+）、CD79α（+）、BCL6（+）等
• 鉴别诊断：增加相应标志物检查，鉴别ALCL或DLBCL等

治疗

• 一线治疗推荐意见：cHL患者一线治疗2-3周期后需进行PET-CT检查评价疗效，根据结果调整后续治疗方案和周期（1类推荐）
• 一线治疗
  • cHL患者
    • 早期和晚期定义：不同研究机构定义不同
    • Ⅰ-Ⅱ期
      • 无PET-CT指导：预后良好者2-4周期ABVD方案化疗+20 Gy放疗，预后不良者4周期ABVD方案化疗+30 Gy放疗
      • 中期PET-CT指导
        • 预后良好组：2周期ABVD后PET-CT阴性，继续1-2周期ABVD后20 Gy放疗或4周期AVD；阳性者活检或再2周期ABVD后评价
        • 预后不良组：2周期ABVD后PET-CT阴性，继续2周期ABVD后30 Gy放疗或4周期AVD；阳性者活检或继续2周期ABVD或换BrECADD方案，再评价
        • 还可考虑N-AVD+RT、Bv+AVD方案
    • Ⅲ-Ⅳ期
      • 推荐6周期ABVD化疗，残留病变放疗
      • 可考虑Bv+AVD、N-AVD、BrECADD±RT方案
      • 中期PET-CT指导：2周期ABVD后PET-CT阴性继续ABVD或AVD；阳性者选高强度方案，如BrECADD
      • Bv+AVD用于CD30阳性Ⅳ期HL成人一线治疗
    • 各期具体推荐方案
      • Ⅰ/Ⅱ期预后良好：2-4周期ABVD+RT；2周期ABVD+4周期AVD
      • Ⅰ/Ⅱ期预后不良：4周期ABVD+RT；2周期ABVD+4周期AVD；4-6周期BrECADD±RT（CD30阳性cHL）；4周期维布妥昔单抗+AVD+RT（CD30阳性cHL）；4周期纳武利尤单抗+AVD+RT；2周期ABVD+2周期BrECADD+RT（CD30阳性cHL）
      • Ⅲ/Ⅳ期：6周期ABVD±RT；2周期ABVD+4周期AVD；4-6周期BrECADD±RT（CD30阳性cHL）；6周期维布妥昔单抗+AVD±RT（CD30阳性cHL）；6周期纳武利尤单抗+AVD；2周期ABVD+4周期BrECADD±RT
  • NLPHL患者
    • Ⅰ-Ⅱ期多见，大肿块等少见，90%以上可长期生存，Ⅲ-Ⅳ期预后差，转变风险高
    • 无大肿块的ⅠA或ⅡA期：推荐受累部位放疗；孤立淋巴结病变切除后ⅠA期可随诊观察；不推荐单纯化疗和利妥昔单抗单药治疗
    • ⅠA或ⅡA期伴大肿块，ⅠB或ⅡB期，或病灶远的ⅡA期：推荐短程化疗+利妥昔单抗+受累部位放疗，化疗方案有ABVD、CHOP、CVbP等
    • Ⅲ-Ⅳ期：可选择化疗+利妥昔单抗±受累部位放疗，化疗方案同前；不耐受化疗者可选利妥昔单抗单药；有症状局部病灶姑息性放疗；无症状可随诊观察
• 复发或难治HL患者
  • 复发或难治cHL患者
    • 符合AHSCT条件：二线解救方案治疗，达CR后AHSCT，未达CR后线系统治疗联合或不联合放疗后再评价；移植后高复发风险可考虑维布妥昔单抗维持治疗；ⅠA或ⅡA期一线未放疗，复发时间≥12个月且原位复发，可单纯放疗
    • 不适合AHSCT：传统二线解救方案治疗，如DHAP、GDP等；新药加入二线方案CR率超60%；多种药物获批用于复发或难治cHL
    • 三线治疗失败或用过PD-1单抗或维布妥昔单抗，无标准治疗，可参加临床试验等
  • 复发或难治NLPHL患者：再次活检排除转化；未转化可随诊观察，或利妥昔单抗单药，或利妥昔单抗+二线解救化疗方案±放疗，二线方案有DHAP、ICE等
• 二线治疗
  • 适合造血干细胞移植：二线挽救化疗+高剂量化疗联合AHSCT；维布妥昔单抗（CD30阳性cHL）；维布妥昔单抗+PD-1单抗（CD30阳性cHL）；PD-1单抗+二线挽救化疗；维布妥昔单抗+二线挽救化疗（CD30阳性cHL）
  • 不适合造血干细胞移植：二线挽救化疗；维布妥昔单抗（CD30阳性cHL）；维布妥昔单抗+PD-1单抗（CD30阳性cHL）；维布妥昔单抗+二线挽救化疗（CD30阳性cHL）；PD-1单抗+二线挽救化疗；来那度胺；苯达莫司汀；临床试验
• ≥三线治疗：PD-1单抗；二线治疗未用过的药物或方案；临床试验

预后因素和生存

• Ⅰ～Ⅱ期cHL：不良预后因素不同研究机构定义略有差别
• Ⅲ～Ⅳ期cHL
  • 国际预后评分：白蛋白<40 g/L、血红蛋白<105 g/L、男性、年龄≥45岁、Ⅳ期病变、白细胞增多（计数≥15×10⁹/L）、淋巴细胞减少（占白细胞比例<8%和/或计数<0.6×10⁹/L）
  • 复发风险：每增加1个不良因素，增加7%～8%
• 中期PET-CT检查：2～3个周期化疗后PET-CT阴性患者预后优于阳性患者
• 生存数据：中国医学科学院肿瘤医院2000—2018年HL患者10年LSS率和OS率分别为91.7%和87.1%；校正预后因素后，与美国SEER数据库HL患者LSS和OS差异无统计学意义

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

病理诊断及分类

• 常规IHC标志物：CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CD79α、CyclinD1、Ki-67等，通常CD19（+）、CD20（+）、PAX5（+）、CD3（-）
• 细胞起源分类：生发中心B细胞样（GCB）、活化B细胞样（ABC）、第3型DLBCL
• Hans分型
  • GCB型：CD10（+），不论BCL-6和MUM1表达；CD10（-）、BCL-6（+）、MUM1（-）
  • non-GCB型：其他情况
• FISH检测：BCL-2、MYC基因重排
• IHC检测：BCL-2、MYC表达情况
• 预后不良情况：高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2基因易位；双表达DLBCL（MYC蛋白表达≥40%，BCL-2蛋白表达≥50%）；二代基因测序（MYD88和CD79b双突变、TP53突变、NOTCH1突变）
• 基因分型方式：MCD、N1、A53、BN2、ST2、EZB MYC⁺、EZB MYC⁻和其他亚型；C0-C5分型等

预后指标

• 国际预后指数（IPI）：经典评价系统
• 年龄调整的IPI（aaIPI）：适合≤60岁患者
• 修正的IPI（R-IPI）：0分（预后非常好组）、12分（预后好组）、35分（预后差组）
• NCCN-IPI：在IPI基础上对年龄和LDH进一步分层（低危组01分、低中危组23分、中高危组4~5分、高危组≥6分）
• 其他：新的风险预后模型和自身抗体等生物标志物

药物批准情况

• 瑞基奥仑赛：2021年9月1日中国NMPA批准上市，用于二线或以上系统性治疗后复发或难治大B细胞淋巴瘤成人患者
• 雷尼基奥仑赛：2025年7月30日中国NMPA批准上市，用于二线及以上系统治疗后的复发或难治大B细胞淋巴瘤成人患者
• 维泊妥珠单抗：2019年6月10日美国FDA批准，2023年1月13日中国NMPA批准，与BR方案联合治疗不适合AHSCT的复发或难治DLBCL成人患者；2026年3月10日，中国NMPA批准联合利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂方案用于不适合AHSCT的复发或难治DLBCL成人患者
• 格菲妥单抗：2023年6月15日美国FDA批准，2023年11月8日中国NMPA批准，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治DLBCL成人患者
• 坦昔妥单抗：2020年7月31日美国FDA批准，2025年5月22日中国NMPA批准，与来那度胺联合治疗不适合移植的复发或难治DLBCL成人患者
• loncastuximab：2021年4月23日美国FDA批准，用于二线或以上系统性治疗后复发或难治大B细胞淋巴瘤成人患者
• 塞利尼索：2022年6月22日美国FDA批准，2024年7月5日中国NMPA批准，用于二线或以上系统性治疗后的复发或难治DLBCL成人患者
• 替朗妥昔单抗：2024年12月10日中国NMPA批准，用于二线或多线系统治疗后的复发或难治大B细胞淋巴瘤成年患者
• 维布妥昔单抗联合来那度胺和利妥昔单抗方案：2025年2月11日美国FDA批准用于二线或以上系统性治疗后，且不符合AHSCT或CAR-T治疗条件的复发或难治DLBCL患者
• 伊吡诺司他：2025年6月30日中国NMPA批准，用于二线以上系统性治疗后复发或难治DLBCL患者
• 瑞帕妥单抗：2022年8月23日中国NMPA批准，与CHOP方案联合治疗IPI为0-2分的初治CD20阳性DLBCL成人患者
• 泽贝妥单抗：2023年5月12日中国NMPA批准，与标准CHOP方案联合治疗CD20阳性非特指性DLBCL成人患者
• 利妥昔单抗：2025年11月25日中国NMPA批准联合苯达莫司汀和维泊妥珠单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治DLBCL成人患者

治疗

• 一线治疗
  • 推荐意见：推荐R-CHOP或R-CHOP样方案，IPI评分≥2分患者可考虑Pola-R-CHP方案，必要时联合放疗；CNS受累风险高的患者，建议进行CNS预防治疗
  • 个体化治疗策略：考虑年龄、身体状况、疾病分期、病理类型、分子遗传学特征等；有合适临床试验，建议患者参加；肿瘤负荷高患者，前期给予泼尼松±长春新碱预防肿瘤溶解综合征；高危患者预防性应用重组人粒细胞刺激因子
  • 不同分期治疗
    • ⅠⅡ期无大肿块（肿块最大径<7.5 cm）：4个周期R-CHOP方案或化疗后序贯2个周期利妥昔单抗单药治疗，或46个周期R-CHOP方案±ISRT
    • Ⅰ~Ⅱ期伴有大肿块（肿块最大径≥7.5 cm）：6个周期R-CHOP方案±ISRT
    • Ⅱ期伴广泛肠系膜侵犯：参照Ⅲ~Ⅳ期患者治疗
    • ⅢⅣ期：推荐R-CHOP方案，治疗24个周期后复查，无效则再次活检并参考复发或难治方案，有效则继续化疗至6个周期；Pola-R-CHP方案可提高IPI>1分初治患者2年PFS率；60~80岁患者达CR或PR后可考虑来那度胺维持治疗
  • 特殊类型治疗
    • MYC/BCL2双表达：西达本胺联合R-CHOP方案治疗，有效者序贯西达本胺维持治疗24周
    • 体力状况差或年龄>80岁的Ⅰ~Ⅱ期：R-mini-CHOP方案或R-CDOP方案等
    • 蒽环类药物不能耐受：R-GCVP方案或R-CEOP方案等
    • CNS受累：脑实质受累加用静脉高剂量甲氨蝶呤（≥3 g/m²）；脑膜受累鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷，或在R-CHOP方案基础上加用静脉滴注甲氨蝶呤，或巩固治疗；高危患者进行CNS预防治疗，方法存在争议
    • 原发睾丸DLBCL：完成一线治疗后，使用鞘内注射甲氨蝶呤±阿糖胞苷或高剂量甲氨蝶呤静脉化疗以及对侧睾丸局部放疗
    • 原发纵隔大B细胞淋巴瘤：推荐利妥昔单抗和蒽环类药物联合方案，治疗后残余纵隔肿块用PET-CT评价
    • 伴MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤：推荐参加临床试验或强化治疗方案，进行CNS预防性治疗
    • 原发CNS的DLBCL：推荐含高剂量甲氨蝶呤（≥3.5 g/m²）的联合方案，化疗达CR的年轻患者进行巩固治疗，老年患者可不行全脑放疗
  • 治疗路径：Ⅰ-Ⅱ期（无大包块：4-6 R-CHOP±RT；4 R-CHOP+2 R±RT；有大包块：6 R-CHOP±RT；6 Pola-R-CHP+2 R；6 R-CHOPE；6 DA-EPOCH-R）；Ⅲ-Ⅳ期（6-8 R-CHOP±RT；6 Pola-R-CHP+2 R；6 R-CHOPE；6 DA-EPOCH-R；临床试验）
• 复发或难治患者的治疗
  • 推荐意见：缓解时间＞12个月且符合AHSCT条件（解救方案治疗后行高剂量化疗联合AHSCT）；缓解时间＜12个月或原发难治（考虑CAR-T治疗）；缓解时间＞12个月但不符合AHSCT条件（传统二线及后线解救方案治疗）
  • 分层治疗
    • 缓解时间>12个月且符合AHSCT条件：二线治疗方案（DHA+铂类±R、GDP±R方案、GemOx±R方案、ICE±R方案、ESHAP方案±R、MINE±R方案等）；CR（AHSCT±ISRT或参加临床试验，有适应证可行allo-HSCT）；PR（CD19 CAR-T治疗，或AHSCT±ISRT，或参加临床试验，有适应证可行allo-HSCT）；SD或PD（CD19 CAR-T治疗，或参加临床试验，或选择其他治疗方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治疗）
    • 其他情况：可选择其他与CHOP无交叉耐药的药物或个体化治疗方案，条件允许推荐参加临床试验
  • 治疗路径
    • 二线治疗：适合造血干细胞移植（高剂量化疗联合AHSCT±RT；CAR-T；allo-HSCT）；不适合造血干细胞移植（二线挽救化疗；Pola-BR；Pola-R-GemOx；CAR-T；格菲妥单抗±GemOx；R2±BTK抑制剂；BTK抑制剂；临床试验）
    • ≥三线治疗：二线治疗未用过的药物或方案；塞利尼索；替朗妥昔单抗；伊吡诺司他；维布妥昔单抗+来那度胺+利妥昔单抗（针对CD30阳性DLBCL）；临床试验
• 特殊情况治疗：维布妥昔单抗（适用于CD30阳性的DLBCL）；R2方案（来那度胺±利妥昔单抗，适用于non-GCB型DLBCL）；伊布替尼（适用于non-GCB型DLBCL）；BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）；格菲妥单抗；格菲妥单抗+GemOx；伊吡诺司他（双利司他）

随诊

• 治疗结束疗效评价为CR，2年内每3个月复查1次，第3-5年每6个月复查1次，5年后每年复查1次，终身随诊。临床有可疑复发征象立即检查，新病灶尽量活检明确病理诊断

利妥昔单抗生物类似药

• 汉利康®（HLX01）、达伯华®（IBI301）和TQB2303，药代动力学、临床疗效、安全性和免疫原性等方面与原研药物高度相似，可替代使用

回顾性研究结果

• 中国医学科学院肿瘤医院2005-2018年接受R-CHOP或R-CHOP样标准一线治疗的DLBCL患者，5年PFS率和5年OS率分别为61.7%和70.6%
• 原发结内DLBCL较原发结外DLBCL预后好
• 原发小肠DLBCL患者，R-CHOP联合手术治疗较单独使用R-CHOP预后好

滤泡淋巴瘤（FL）

概述

• 常见惰性NHL，美国占NHL患者的17.1%，中国占2.9%
• 中国医学科学院肿瘤医院2008-2018年进展期FL患者中位发病年龄49岁（18-78岁）
• 表现为多发淋巴结肿大，可累及骨髓、外周血等，原发结外少见

病理诊断

• 来源于生发中心B细胞，肿瘤细胞部分保留滤泡生长模式
• WHO分级：1级（每个高倍镜视野内中心母细胞数量0-5个）；2级（6-15个）；3级（>15个，3a级保留少数中心细胞，3b级中心母细胞呈片状分布、不见中心细胞），1-3a级临床表现为惰性，3b级按DLBCL治疗；任何分级出现DLBCL成分，诊断为DLBCL并按其治疗
• WHO-HAEM5分类：原位滤泡B细胞肿瘤、FL、儿童型FL、十二指肠型FL、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤
• 免疫表型：CD20（+）、CD23（+/-）、CD10（+）、CD43（-）、BCL-2（+）、BCL-6（+）、CD5（-）、CCND1（-），部分BCL-2（-）或CD10（-），检查Ki-67指数
• FISH检测：85%存在t（14；18）及其相关的IGH-BCL2融合基因

治疗

• 一线治疗
  • Ⅰ期和局限Ⅱ期：首先推荐ISRT，放疗联合全身治疗（CD20单抗单药或+化疗）组无失效生存和PFS优于单纯放疗组，OS差异无统计学意义；Ⅰ期伴有腹腔内或腹膜大肿块者，可考虑CD20单抗±化疗+ISRT
  • 非局限Ⅱ期：可选择CD20单抗±化疗+ISRT，若治疗不良反应大于获益，可考虑观察等待
  • Ⅲ-Ⅳ期：治疗前评价治疗指征（肿瘤相关症状、器官功能障碍、全血细胞减少、肿瘤负荷大、疾病持续进展、参加临床试验），无治疗指征首先推荐观察等待，每3-6个月复查随诊；有治疗指征可选择单纯化疗、CD20单抗单药或联合其他药物治疗、参加临床试验或局部放疗，个体化选择方案。美国FDA 2017年11月16日批准奥妥珠单抗联合化疗治疗初治成人Ⅱ期伴大肿块、Ⅲ-Ⅳ期FL患者，中国NMPA 2021年6月3日批准上市。多药联合方案有利妥昔单抗（R）+苯达莫司汀或奥妥珠单抗（G）+苯达莫司汀、R-CHOP或G-CHOP方案、R-CVP或G-CVP方案、R+来那度胺或G+来那度胺方案等，低肿瘤负荷患者可考虑利妥昔单抗单药治疗，老年患者、体能状态差且无法耐受较强化疗患者可选择利妥昔单抗单药、苯丁酸氮芥±利妥昔单抗或环磷酰胺±利妥昔单抗方案
  • 维持治疗：利妥昔单抗375 mg/m²，每8周1次，维持2年；奥妥珠单抗1000 mg每8周1次，维持2年
  • 治疗路径：Ⅰ-Ⅱ期（Ⅰ期和局限Ⅱ期推荐RT、RT+CD20单抗±化疗、CD20单抗±化疗+RT；非局限Ⅱ期推荐CD20单抗±化疗+RT、观察等待）；Ⅲ/Ⅳ期（无治疗指征推荐观察等待、临床试验；有治疗指征推荐化疗+CD20单抗、来那度胺+CD20单抗、RT、临床试验）；一线治疗后维持治疗（CD20单抗维持治疗）
• 复发或难治患者治疗
  • 重新病灶活检，明确组织学转化
  • 无治疗指征观察等待
  • 有治疗指征选择二线治疗方案或参加临床试验，二线及后线治疗方案综合考虑既往治疗疗效、缓解持续时间、患者年龄、体能状态等。可选择利妥昔单抗+苯达莫司汀或奥妥珠单抗+苯达莫司汀方案、R-CHOP或G-CHOP方案、R-CVP或G-CVP方案、R2或奥妥珠单抗+来那度胺方案、利妥昔单抗单药、奥妥珠单抗单药、泽布替尼、来那度胺单药或苯达莫司汀单药等，还可选择CAR-T治疗。年老体弱患者可选择利妥昔单抗、苯丁酸氮芥±利妥昔单抗、环磷酰胺±利妥昔单抗。二线及后线治疗缓解患者，利妥昔单抗维持治疗有生存获益，利妥昔单抗治疗后复发患者，后续巩固治疗可选择奥妥珠单抗，缓解患者AHSCT是后续治疗选择之一
  • 药物批准情况：2018年12月17日中国NMPA批准苯达莫司汀用于利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗进展的惰性B细胞NHL；2020年6月18日美国FDA批准、2023年3月21日中国NMPA批准他泽司他用于既往至少接受过两种系统治疗且伴有EZH2突变的复发或难治FL患者，但2024年3月9日撤市召回；2022年12月22日美国FDA批准、2023年12月23日中国NMPA批准莫妥珠单抗用于既往至少接受过两种系统治疗的复发或难治成人FL患者；艾贝司他单药在复发或难治FL中疗效较好、安全性可控，2023年9月16日上市申请被中国NMPA受理
  • 治疗路径：二线治疗（推荐方案：CD20单抗+化疗、CD20单抗+来那度胺、CD20单抗+BTK抑制剂、CD20单抗、来那度胺、泽布替尼、CAR-T、临床试验；二线治疗后维持治疗：CD20单抗维持治疗）；≥三线治疗（推荐方案：二线治疗未用过的药物或方案、奥妥珠单抗、临床试验；≥三线治疗后维持治疗：CD20单抗维持治疗）

预后因素

• FL国际预后指数（FLIPI）：内容（年龄≥60岁；Ann Arbor分期ⅢⅣ期；血红蛋白<120 g/L；血清LDH高于正常；受累淋巴结区≥5个）；分组（01分为低危组，2分为中危组，≥3分为高危组）；生存率（低危、中危和高危组患者进展后5年生存率分别为85%、79%和28%）
• FLIPI2：内容（年龄≥60岁；淋巴结长径>6 cm；骨髓侵犯；β2微球蛋白高于正常；血红蛋白<120 g/L）；分组（0分为低危组，1~2分为中危组，≥3分为高危组）；生存率（低危、中危和高危患者的3年PFS率分别为91%、69%和51%，3年OS率分别为99%、96%和84%）
• 利妥昔单抗维持治疗与观察对比：5年PFS率（83.3% vs 52.7%）；5年OS率（97.8% vs 84.1%）
• 生物标志物：预测接受免疫化疗方案治疗初治FL患者的生存

边缘区淋巴瘤（MZL）

病因学及临床表现

• 病因学：与慢性感染或炎症所致的持续免疫刺激有关，不同亚型与特定感染或疾病相关
• 临床表现：原发部位（胃肠道最常见，约占50%，其他常见部位包括眼附属器、腮腺、肺部、甲状腺和皮肤等）；疾病特点（部分患者存在骨髓受累，大部分为局限性疾病，约1/3表现为播散性）

病理诊断

• 方法：排除法
• 形态学特征：淋巴结和脾脏的生发中心缩小、边缘区增宽
• 免疫表型：CD5（-）、CD10（-）、CD20（+）、CD23（-/+）、CD43（-/+）、CyclinD1（-）以及BCL2（-）
• 染色体改变：t(11;18)、t(1;14)、t(14;18)和t(3;14)

分期

• 非胃或结内MZL：Lugano分期系统
• 胃肠MZL：胃肠MZL Lugano分期、Ann Arbor分期系统的Lugano改良版分期或欧洲胃肠淋巴瘤研究组制定的胃肠MALT淋巴瘤的TNM分期

治疗

• MALT淋巴瘤
  • 原发胃MALT淋巴瘤：Ⅰ～II₁期（Hp阳性首选抗Hp治疗，失败后可选择ISRT治疗；Hp阴性推荐ISRT治疗）；II_E、II₂和IV期（无治疗指征、无症状观察等待；有治疗指征考虑利妥昔单抗联合化疗）
  • 非胃原发MALT淋巴瘤：Ⅰ期或局限Ⅱ期（ISRT、利妥昔单抗、手术切除）；Ⅳ期（ISRT或按晚期淋巴结MZL治疗）
• 淋巴结MZL：Ⅰ～Ⅱ期（一线治疗推荐ISRT，也可考虑ISRT+利妥昔单抗±化疗或来那度胺）；Ⅲ～Ⅳ期（无治疗指征观察等待；有治疗指征推荐利妥昔单抗联合其他药物）；一线治疗后巩固治疗（随诊观察或利妥昔单抗维持治疗）；二线及后线治疗（参考FL）
• 脾边缘区淋巴瘤（SMZL）：无脾大（无症状或无进展性血细胞减少随诊观察）；脾大伴HCV阳性（评价肝功能，无禁忌证行抗HCV治疗）；脾大伴HCV阴性（无症状随诊观察；有症状利妥昔单抗单药治疗，无效行脾切除）；复发（无治疗指征随诊观察；有治疗指征脾切除、姑息性ISRT、含利妥昔单抗的联合治疗方案或参考淋巴结MZL的二线及后线治疗）

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）

诊断和分期

• 诊断
  • CLL：外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×10⁹/L，持续至少3个月；外周血涂片形态学表现；典型流式细胞免疫表型
  • SLL：确诊依赖组织病理学和IHC，临床特征；推荐FISH检测、TP53和IGHV基因突变状态及CpG寡核苷酸刺激核型检测
• 分期：CLL（Binet分期或Rai分期）；SLL（Lugano分期）

预后

• 中位生存时间约10年，预后具异质性
• 预后因素：临床、实验室指标、分子生物学标志物
• CLL-IPI评价预后：0-1分低危，2-3分中危，4-6分高危，7-10分极高危
• 微小残留病灶与治疗反应和预后密切相关

治疗

• 治疗指征：合适临床试验；明显疾病相关症状；脏器功能受损；持续增大的大肿块；进行性贫血或血小板下降；类固醇难治的自身免疫性血细胞减少
• 一线治疗
  • 无治疗指征：观察等待
  • 有治疗指征：无del（17p）/TP53突变（可选择泽布替尼、伊布替尼等多种方案）；具有del（17p）或TP53突变（可选择泽布替尼、高剂量甲强龙+CD20单抗等方案）
• ≥二线治疗
  • 无del（17p）/TP53突变：一线未用药物等5种推荐方案
  • 有del（17p）/TP53突变：一线未用药物等5种推荐方案
• 经过至少包含BTK抑制剂在内的一种系统治疗：利沙托克拉等3种推荐方案

套细胞淋巴瘤（MCL）

病理特征

• 结合组织学形态和分子表型诊断
• 典型免疫表型：CD5（+）等
• 病理特征：t(11；14)(q13；q32)和CyclinD1过度表达
• 分子遗传学改变：CCND1、SOX11等基因突变
• TP53基因突变与更差预后相关
• 亚型：经典型MCL、白血病样非淋巴结性MCL和原位套细胞瘤变

治疗

• 一线治疗
  • Ⅰ期或不伴有大肿块的Ⅱ期：ISRT或含利妥昔单抗的常规剂量免疫化疗方案±ISRT
  • 伴有大肿块的Ⅱ期或Ⅲ-Ⅳ期
    • 不伴有TP53突变：不适合AHSCT（参加临床试验或选择多种化疗方案，有效者利妥昔单抗或利妥昔单抗+BTK抑制剂维持治疗）；适合AHSCT（参加临床试验或采用高强度诱导治疗方案，CR后AHSCT巩固，利妥昔单抗维持治疗3年）
    • 伴有TP53突变：参加临床试验，无合适试验考虑泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉治疗
  • 无症状或无治疗指征的惰性MCL：随诊观察
• 复发或难治MCL：BTK抑制剂等多种方案，二线治疗后可allo-HSCT巩固，部分患者可考虑非共价BTK抑制剂或格菲妥单抗治疗

预后因素

• 不良预后因素：TP53突变或缺失等
• MIPI对预后分层效果更好
• MIPI和Ki-67联合评分系统更好预测预后

伯基特淋巴瘤（BL）

临床特点

• 地方型：下颌骨病灶常见，可累及结外组织器官
• 散发型：腹腔大肿块常见，面部受累罕见
• 细胞倍增周期短，生长迅速，结外受累常见

病理诊断

• 经典型：中等大小肿瘤性B细胞弥漫增生，常见星空现象
• 免疫表型：sIgM（+）等
• 增殖指数高，Ki-67阳性率近100%
• MYC检测：t（8；14）约占80%等
• 鉴别诊断：伴MYC和BCL-2重排的高级别B细胞淋巴瘤等
• EBV-EBER检测：不同类型BL EBV感染率不同
• 亚型：高级别B细胞淋巴瘤伴11q异常，区分EBV阳性和阴性BL

治疗

• 一线治疗：以化疗为主，联合利妥昔单抗改善生存，进行CNS预防性治疗和肿瘤溶解综合征预防
  • 低危患者：<60岁可选择CODOX-M-R等方案，≥60岁推荐DA-EPOCH-R方案
  • 高危患者：<60岁可选择CODOX-M-R与R-IVAC交替等方案，≥60岁推荐DA-EPOCH-R方案
• 复发或难治BL：一线治疗后6个月以上复发（参加临床试验、二线方案治疗或最佳支持治疗）；一线治疗后6个月内复发（参加临床试验或最佳支持治疗）

预后因素

• 成人总体预后差于儿童和青少年
• 成人BL-IPI：4个独立不良预后因素，分低、中、高风险组

外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）

临床表现

• 常见于中老年，中位发病年龄51岁，无明显性别差异
• 多表现为浅表淋巴结肿大，半数患者伴有B症状
• 结外常累及皮肤及皮下组织、肝脾、消化道、甲状腺和骨髓等
• 初诊时多为Ⅲ~Ⅳ期

病理诊断

• 排除其他独立分型的T细胞淋巴瘤后诊断
• 组织病理学表现为异型淋巴细胞分布于副皮质区或弥漫分布
• 肿瘤细胞丢失一种或多种成熟T细胞抗原，表达TCR，一般不表达B细胞相关抗原
• TCR基因常克隆性重排
• 包括PTCL-GATA3和PTCL-TBX21亚型
• 进行IHC检测鉴别滤泡辅助T细胞来源的淋巴瘤，有条件可进行基因突变检测
• 鉴别DLBCL和伴有多量浆细胞增生情况

治疗

• 推荐意见：推荐参加合适临床试验；IPI低危或低中危的ⅠⅡ期患者（46个周期化疗±局部放疗±AHSCT）；IPI高危或中高危的ⅠⅣ期患者（68个周期化疗±局部放疗±AHSCT）；复发或难治患者（参加合适临床试验，或应用二线方案治疗，或行姑息性放疗）
• 一线治疗：一线推荐方案（CHOEP、CHOP、DA-EPOCH、维布妥昔单抗+CHP（CD30阳性患者））；其他推荐方案（CHOP序贯IVE、HyperCVAD、含吉西他滨方案）；达CR患者（随诊观察或进行AHSCT）；部分PTCL可选择一线allo-HSCT巩固治疗；局限期诱导化疗达CR患者（考虑巩固放疗）；未达CR患者（参照复发或难治患者治疗原则）
• 复发或难治治疗：推荐参加合适临床试验；二线治疗方案结合多种因素综合考虑；二线单药方案（西达本胺、普拉曲沙等）；联合化疗方案（DHA+卡铂等）；部分药物获中国NMPA批准上市；PD-1单抗单药Ⅱ期临床试验有初步有效性

预后

• 总体预后差于侵袭性B细胞淋巴瘤
• 预后评分系统：IPI和PIT

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）

临床表现

• 多见于男性，发病年龄较轻，B症状常见
• 肿瘤常局限于鼻腔或侵犯邻近结构
• Ⅰ~Ⅱ期患者占70%90%，ⅢⅣ期患者常出现皮肤等受累

病理诊断

• 病理学特征为弥漫性淋巴瘤细胞浸润，呈血管中心性、血管破坏性生长
• 诊断所需IHC标志物：CD3、CD56等
• 典型免疫表型：CD2(+)、CD3(+)等
• EBV-EBER阴性时诊断要谨慎
• 多数无TCR基因重排
• 注意与未分化癌相鉴别

治疗

• 一线治疗：参加合适临床试验是最佳选择；无危险因素的Ⅰ期患者（单纯放疗）；有危险因素的Ⅰ期及Ⅱ期患者（序贯化放疗、同步化放疗或夹心化放疗）；推荐含左旋门冬酰胺酶或培门冬酶为基础的化疗方案；Ⅲ期或Ⅳ期鼻型和任何期别的鼻外型患者（左旋门冬酰胺酶或培门冬酶为基础的联合化疗方案±放疗）；PD-1单抗联合P-GemOx方案治疗晚期有潜在疗效；晚期患者化疗获CR后可从AHSCT获益
• 复发或难治治疗：推荐参加合适临床试验；其他推荐方案（单药或多药联合方案治疗）；敏感复发患者（缓解后可行AHSCT，有合适供者可考虑allo-HSCT）；化疗后局部进展或复发患者（考虑放疗）

预后因素

• 预后模型：PINK、PINK-E、NRI

蕈样真菌病（MF）和Sézary综合征（SS）

临床表现

• MF：多发性皮肤红斑、斑块和瘤样结节，伴皮肤瘙痒，晚期可发生淋巴结和内脏受累
• SS：独特的红皮病型CTCL，伴外周血受累，可见Sézary细胞

病理诊断

• MF诊断困难，需数年观察、多次活检
• 特点：小的、多形核淋巴细胞聚集在表皮或表皮真皮交界处，形成Pautrier微脓肿
• 典型免疫表型：CD2(+)、CD3(+)等
• 一些MF亚型为CD8(+)或CD4和CD8双阴性
• TCR克隆性重排有重要意义，流式细胞术对分期和鉴别诊断有重要价值

分期

• 见EORT的TNMB分期系统
• 皮肤（T）：T1期（局限性斑片、丘疹和/或斑块，<10%体表面积）；T2期（斑片、丘疹和/或斑块，≥10%体表面积，T2a仅有斑片、T2b斑块±斑片）；T3期（1个或更多肿块形成(直径≥1 cm)）；T4期（融合性红斑≥80%体表面积）
• 淋巴结（N）：N0期（无异常淋巴结；不需要活检）；N1期（异常淋巴结；组织病理为Dutch 1级或NCI LN 02级）；N2期（异常淋巴结；组织病理为Dutch 2级或NCI LN 3级）；N3期（异常淋巴结；组织病理为Dutch 34级或NCI LN 4级）；Nx期（异常淋巴结；无组织学确认）
• 内脏（M）：M0期（无内脏器官受累）；M1期（内脏受累(须有病理学确诊和注明受累器官)）；Mx期（内脏不正常；无组织学确诊）
• 血液（B）：B0期（无明显血液受累：异型细胞（Sézary细胞）<250/μl或占外周血淋巴细胞比例≤5%，或CD4(+)/CD26(-)、CD4(+)/CD7(-)占总淋巴细胞比例<15%）；B1期（低负荷血液受累：异型细胞（Sézary细胞）占外周血淋巴细胞比例>5%，或CD4(+)/CD26(-)、CD4(+)/CD7(-)占总淋巴细胞比例>15%但不符合B0或B2标准）；B2期（高负荷血液受累：异型细胞（Sézary细胞）≥1000/μl或CD4(+)/CD26(-)、CD4(+)/CD7(-)≥1000/μl或CD4(+)/CD7(-)细胞比例≥40%或CD4(+)/CD26(-)细胞比例≥30%）
• 综合分期：ⅠA期（T1，N0，M0，B01）；ⅠB期（T2，N0，M0，B01）；ⅡA期（T12，N12，M0，B01）；ⅡB期（T3，N02，M0，B01）；ⅢA期（T4，N02，M0，B0）；ⅢB期（T4，N02，M0，B1）；ⅣA1期（T14，N02，M0，B2）；ⅣA2期（T14，N3，M0，B02）；ⅣB期（T14，N03，M1，B02）

治疗

• 早期治疗：ⅠA期患者（局部应用皮质类固醇治疗）；ⅠB期或ⅡA期患者（局部应用皮质类固醇、HN2等）；局限的难治性病变（局部应用贝沙罗汀等）；泛发性厚斑块患者（TSEBT治疗或皮肤定向治疗联合全身性生物疗法）；皮肤定向治疗无效等情况（使用全身性生物疗法）
• 晚期或难治性治疗：治疗目标（长期控制疾病、缓解症状、管理侵袭性疾病）；皮肤肿瘤累及体表面积较小患者（局部放疗，按需加用皮肤定向治疗）；广泛性皮肤病变患者（TSEBT或全身性治疗）；泛发性红皮病患者（皮肤定向治疗和全身性治疗）；血液系统受累患者（全身性治疗）；有临床侵袭性疾病患者（使用起效快且缓解率高的药物）；病情难以控制患者（考虑allo-HSCT）；CCR4单抗莫格利珠单抗获中国NMPA批准上市

预后

• MF患者：5年OS率约为82.2%
• SS患者：5年OS率为42.3%
• 独立不良预后危险因素：Ⅳ期病变；年龄>60岁；LDH升高；皮肤大细胞转化
• 不同危险组5年OS率：低危（01个危险因素）68%；中危（2个危险因素）44%；高危组（34个危险因素）28%

结语

• 淋巴瘤异质性强，对特殊情况认识渐深
• 诊疗需多学科协作，结合个体特征制定方案
• 指南仅供参考，不具法律效力